机器人线程设计用于穿过大脑的血管

胰腺癌是该疾病最阴险的形式之一，其中平均只有9%的患者在诊断后五年内存活。这种令人沮丧的结果的原因之一是胰腺癌细胞能够在疾病的早期从肿瘤中逃逸并进入血液，这意味着到癌症被发现时，它通常已经扩散。矛盾的是，胰腺肿瘤似乎几乎完全没有血管，这可以防止癌症药物到达并杀死它们，并使科学家和临床医生试图了解疾病的进展方式感到困惑。

现在，哈佛大学Wyss生物启发工程研究所，波士顿大学和宾夕法尼亚大学的一项新研究终于阐明了这一谜团。无论是在体外和胰腺的体内模型使用癌症和血管，它发现，肿瘤细胞侵入附近的血管，破坏血管内皮细胞该行他们，并与肿瘤内衬结构取代这些细胞。这个过程似乎是由胰腺癌细胞中蛋白质受体ALK7和蛋白质激活素之间的相互作用驱动的，这表明未来治疗的可能目标。该研究发表在Science Advances上。

“我们的研究确实揭示了在治疗胰腺癌之前'拯救'血管系统的重要性，因为这种疾病正在积极破坏我们向转移性肿瘤输送药物的唯一途径，”共同第一作者Duc-Huy Nguyen博士说。 D.，Weill Cornell Medicine的博士后助理，在宾夕法尼亚大学攻读研究生时进行了研究。“如果我们能够通过开发一种特异于ALK7-激活素途径的抑制剂来预防癌症对周围内皮的消融，我们可以保留现有的血管并向患者输送药物以减少肿瘤肿块，这是目前无法做到的“。

抓住一个杀手

研究胰腺癌和血管之间的相互作用在历史上是非常困难的，因为它需要来自人类癌症患者的多个侵入性组织活组织检查，并且在活体小鼠模型的内部器官中随时间成像疾病在技术上是非常具有挑战性的。研究人员采用了一种不同的方法，使用芯片上的器官：透明，柔韧的塑料芯片，大约相当于USB棒的大小，其中包含嵌入胶原基质中的微流体通道，可以通过恒定的营养物质流动保持活细胞的内衬富媒体

为了复制胰腺癌肿瘤，研究小组将一个通道与小鼠胰腺癌细胞和一个与人类内皮细胞相邻的通道接种。他们观察到，大约四天后，胰腺癌细胞开始向血管通道侵入胶原基质，并最终将自己包裹在通道周围，沿其长度扩散，最后侵入它。在侵袭过程中，与癌细胞直接接触的内皮细胞经历凋亡(细胞死亡)，导致仅由癌细胞组成的血管通道。当他们在片上器官和胰腺癌活体小鼠模型中使用人胰腺癌细胞时，他们看到了相同的模式，这表明这一过程也可能发生在人类身上。

识别武器

研究人员怀疑胰腺癌细胞消融内皮细胞的机制与TGF-β信号通路有关，这是一系列分子相互作用，与多种类型的癌症有关。他们将TGF-β抑制剂引入其器官芯片癌症模型7天，并发现内皮细胞的消融明显减少。当将胰腺癌细胞植入随后给予相同抑制剂分子的小鼠中时，它们的肿瘤显示出更高密度的血管，证实该抑制剂还减少了体内消融。

为了进一步研究驱动消融过程的特定TGF-β受体，研究小组创建了一种共培养装置，在其中培养了被内皮细胞包围的胰腺细胞，因此他们可以准确地调查在内皮细胞之间的界面发生了什么。两种细胞类型。他们鉴定了三种候选受体-ALK4，ALK5和ALK7-并遗传地删除了编码每种受体的基因，首先是内皮细胞，然后是胰腺癌细胞。他们发现只有从癌细胞中删除ALK7才能显着减少内皮细胞的消融并减缓癌细胞的生长。

ALK7受体具有两个已知的结合配偶体，即蛋白质Activin和Nodal，当研究人员将体外癌细胞暴露于抑制每个伴侣的化合物时，只有激活素抑制剂减少内皮消融，这表明ALK7和激活素之间的相互作用是主要的。胰腺癌的生长和转移的驱动因素。通过敲除癌细胞中的ALK7表达然后将它们植入小鼠中进一步证实了这一点，这导致体内肿瘤生长缓慢，具有更高的血管密度和更少的凋亡内皮细胞。

“我们的研究不仅揭示了胰腺癌生物学的一个重要见解，可用于推动新疗法的开发，我们的癌症芯片平台打开了一扇新的大门，能够更仔细地研究血液之间的相互作用船舶和其他类型的癌症，可能非常有助于梳理这些重要但复杂的相互作用，“共同第一作者Esak(Isaac)Lee博士说，他是Wyss研究所和波士顿大学的博士后研究员当研究进行并且现在是康奈尔大学的助理教授。

该团队正在积极寻求开发他们的平台，以进一步了解癌症中的其他细胞相互作用，包括癌症和免疫细胞之间，以及癌症与围绕和支持血管的血管周围细胞之间的相互作用。

“这项研究确实证明了使用3-D和2-D器官模型在体外复制疾病状态并确定精确机制的能力，以及它们优于传统的体外和体内方法，”相应的作者Chris Chen医学博士说。博士，Wyss学院副教授，同时也是波士顿大学生物医学工程教授和组织微加工实验室主任。“我们真的刚刚开始划清界限，我们很高兴看到我们可以通过这个平台发现哪些其他类型的见解，可以带来新的更好的治疗方法。”

“Chris Chen及其团队对片上器官技术的优雅应用提供了一个全新的视角，为什么胰腺癌是这种疾病的恶性形式，以及潜在的新分子靶点，可能导致通过阻止癌细胞定植血管起作用的全新一类抗癌疗法 而不是针对血管生成，免疫细胞或癌细胞本身，“Wyss研究所创始主任Donald Ingber，医学博士，博士，也是HMS血管生物学的Judah Folkman教授，波士顿儿童血管生物学项目医院，哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)的生物工程教授。

穿针

在过去几年中，该团队已经建立了水凝胶生物相容性材料的专业知识 - 生物相容性材料主要由水和3D打印的磁力驱动材料制成，可以设计成爬行，跳跃，甚至接球，简单地通过跟随磁铁的方向。

在这篇新论文中，研究人员将他们在水凝胶和磁力驱动方面的工作结合起来，生产出一种磁性可操纵的水凝胶涂层机器人螺纹或导丝，它们能够做得足够薄以磁性引导通过真人大小的硅胶复制品大脑的血管

机器人螺纹的核心由镍钛合金或“镍钛合金”制成，这种材料既有弹性又有弹性。与晾衣架不同，衣架在弯曲时会保持其形状，镍钛诺线将恢复其原始形状，使其在通过紧凑，曲折的容器缠绕时具有更大的灵活性。该团队将导线芯涂在橡胶糊或墨水中，并将其嵌入磁性颗粒中。

最后，他们使用了他们之前开发的化学工艺，用磁性涂层涂覆和粘合磁性覆盖物 - 这种材料不会影响下面的磁性颗粒的响应性，同时为导线提供光滑，无摩擦，生物相容的表面。

他们展示了机器人线程的精确度和激活，通过使用一个大磁铁，就像木偶的弦，使线穿过一个小环的障碍路线，让人联想到穿过针眼的线程。

研究人员还测试了大脑主要血管的真人大小的硅胶复制品中的线，包括凝块和动脉瘤，模拟了实际患者大脑的CT扫描。研究小组在硅胶容器中加入模拟血液粘度的液体，然后手动操作模型周围的大磁铁，使机器人通过血管缠绕的窄路径。

Kim说，机器人线程可以被功能化，这意味着可以添加功能 - 例如，提供减少凝块的药物或用激光打破阻塞。为了演示后者，该团队用光纤替换了线程的镍钛合金核心，发现一旦机器人到达目标区域，它们就可以磁性操纵机器人并激活激光器。

当研究人员对机器人线涂层与未涂层水凝胶进行比较时，他们发现水凝胶使螺纹具有急需的光滑优势，使其能够在更紧凑的空间内滑行而不会卡住。在血管内手术中，当螺纹通过时，这种特性对于防止血管衬里的摩擦和损伤是关键。

这个新的机器人线程如何让外科医生无辐射?金说，磁导导导线不需要外科医生将电线穿过患者的血管。这意味着医生也不必非常靠近患者，更重要的是，辐射产生荧光镜。

在不久的将来，他设想结合现有磁性技术的血管内手术，例如成对的大磁铁，医生可以从手术室外操作的方向，远离荧光镜成像患者的大脑，甚至是完整的不同的位置。

“现有平台可以施加磁场并同时对患者进行透视检查，医生可以在另一个房间，甚至在不同的城市，用操纵杆控制磁场，”Kim说。“我们希望利用现有技术在下一步测试我们的体内机器人线程。”